El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno del neurodesarrollo ligado al cromosoma X causado principalmente por mutaciones en el gen MECP2 , siendo una de las principales causas de discapacidad mental en las mujeres. Mutaciones en el MECP2gen son responsables del 95% de los casos de RTT diagnosticados y los mecanismos a través de los cuales estas mutaciones se relacionan con la sintomatología aún son esquivos. Los niños con RTT presentan un período de aparente desarrollo normal seguido de una rápida regresión en el habla y la conducta y un deterioro progresivo de las habilidades motoras. La epilepsia es uno de los síntomas más comunes en RTT, que ocurre en 60 a 80% de los casos de RTT, y se asocia con el empeoramiento de otros síntomas.
En 1966, el neuropediatra Andreas Rett describió y publicó un informe sobre un trastorno del neurodesarrollo que afectaba a las mujeres ( Rett, 1966 ; Percy, 2016 ). En este informe, el Dr. Rett describió una enfermedad caracterizada por tener un inicio temprano de retraso en el desarrollo seguido de una regresión rápida, pérdida de la capacidad de comunicación y capacidades motoras finas, así como la aparición de movimientos estereotipados de las manos y respiración periódica durante la vigilia ( Percy, 2016 ). Hoy en día, esta enfermedad se conoce como síndrome de Rett (RTT). El RTT es un trastorno grave del neurodesarrollo ligado al cromosoma X que afecta casi exclusivamente a pacientes mujeres, con una prevalencia de aproximadamente 1: 10000 nacidos vivos ( Segatto et al., 2014) y con una alta tasa de mutaciones esporádicas ( Patankar, 2014 ). A pesar de su rareza, RTT sigue siendo la segunda causa más común de retraso mental severo en mujeres ( De Felice et al., 2012 ). La mayoría de los casos de RTT se caracterizan por un escenario clínico arquetípico, compuesto por la pérdida de habilidades cognitivas, sociales y motoras adquiridas, en una regresión neurológica habitual de cuatro etapas, que ocurre simultáneamente con el desarrollo de la conducta autista ( Hagberg, 2002 ; Neul et al. al., 2010 ; De Felice et al., 2012 ; Braat y Kooy, 2015). Según Hagberg, la etapa I se denomina “estancamiento de inicio temprano”, ocurre de 6 meses a 1,5 años después del nacimiento y se caracteriza por retrasos en el progreso del desarrollo. Posteriormente, la etapa II, o “regresión del desarrollo”, ocurre del año 1 al 4, caracterizándose por la rápida pérdida de las habilidades adquiridas y la comunicación y manifestación de deficiencia mental. El estadio III se denomina “período pseudoestacionario” y se caracteriza por una aparente capacidad ambulatoria conservada y la restitución de algunas capacidades comunicativas, mientras que se produce una regresión neuromotora lenta. Por último, el estadio IV o “deterioro motor tardío”, se inicia cuando cesa la deambulación del estadio III y se caracteriza por una dependencia completa de la silla de ruedas, discapacidad grave, emaciación y distorsión distal.
Los pacientes con RTT también pueden experimentar problemas gastrointestinales, hipoplasia, Hagberg, 2002 ). Las reducciones en el peso del cerebro y la atrofia cortical / microencefalia, que resultan en una circunferencia de la cabeza más pequeña, fueron reportadas tempranamente como una característica común que ocurre en niños diagnosticados con RTT ( Jellinger et al., 1988 ). Como se revisó a fondo en Kyle et al. (2018) , las complicaciones metabólicas también se conocen como una característica común en RTT ( Justice et al., 2013 ; Segatto et al., 2014 ). Además, según lo revisado en Shulyakova et al. (2017), se han demostrado en RTT anomalías importantes en la estructura y función mitocondrial (función del complejo de la cadena de transporte de electrones alterada, aumento del estrés oxidativo y niveles elevados de lactato y piruvato en sangre y líquido cefalorraquídeo). El diagnóstico clínico de RTT se realiza siguiendo una batería de criterios de inclusión y exclusión coexistentes y bien definidos, que fueron revisados recientemente ( Neul et al., 2010 ; Kyle et al., 2018 ).
En Amir et al. (1999) , utilizando un método de detección sistemática de genes, identificaron mutaciones en el gen MECP2 como causa de algunos casos de RTT. En la actualidad, se identifican varias mutaciones en el gen MECP2 ligado al cromosoma X , siendo reconocidas como la causa del 95% de los casos de RTT clásico y del 40-50% de los casos de RTT atípicos ( Neul et al., 2010 ; Zhang et al. , 2017 ), resultando en una amplia heterogeneidad genética y fenotípica de esta enfermedad ( De Felice et al., 2012 ). MECP2 es un factor pleiotrópico expresado globalmente, que asume un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis en diferentes células y sistemas ( Shulyakova et al., 2017). Como era de esperar para una condición neurológica ( Neul y Zoghbi, 2004 ), en RTT los niveles más altos de MECP2 en el cuerpo se expresan en el cerebro ( Shahbazian, 2002 ). Confirmando la importancia de la presencia de MECP2 en el cerebro, la eliminación selectiva de este gen de las neuronas ( Guy et al., 2007 ) y de los oligodendrocitos ( Nguyen et al., 2012 ) desencadena un fenotipo similar al RTT en ratones ( Shulyakova et al., 2017) ). En las variantes de RTT atípicas, se han identificado mutaciones en otros loci en lugar de MECP2 ( Neul et al., 2010 ).
Se ha propuesto una diversidad de formas variantes distintivas de RTT, cada una de las cuales presenta características clínicas diferentes. Algunas de estas variantes se han identificado y descrito en poblaciones relativamente pequeñas, lo que conduce a dificultades en la definición de características clínicas claras ( Neul et al., 2010 ). Sin embargo, según Neul et al. (2010) , existen tres variantes distintivas de RTT que han sido ampliamente identificadas y que están bien caracterizadas: (1) la variante del habla preservada ( Zappella, 1992 ), (2) la variante congénita ( Rolando, 1985 ), y (3 ) la variante de crisis temprana ( Hanefeld, 1985). De estas tres formas atípicas de RTT, la variante de habla preservada, o variante de Zappella, es la más común. Esta variante tiene características clínicas claramente definidas y las mutaciones en el gen MECP2 se identifican en la mayoría de los casos diagnosticados ( Zappella, 1992 ; Renieri et al., 2009 ; Neul et al., 2010 ). Por el contrario, en los casos diagnosticados pertenecientes a las variantes congénita y de convulsión temprana, rara vez se encuentran mutaciones en el gen MECP2 , mientras que se reportan mutaciones en diferentes genes ( Huppke et al., 2000 ; Archer et al., 2006 ; Neul et al. ., 2010 ; De Felice et al., 2012 ). A saber, mutaciones en elEl gen CDKL5 se ha descrito en hombres y mujeres diagnosticados con la variante RTT de inicio temprano de convulsiones ( Mari et al., 2005 ; Scala et al., 2005 ; Zhao et al., 2014 ; Zhang et al., 2017 ). Por otro lado, se han identificado mutaciones en el gen FOXG1 en la variante RTT congénita ( Zhang et al., 2017 ), descrita por primera vez por Rolando (1985) . La variante congénita de RTT se caracteriza clínicamente por hipotonía y retraso en el desarrollo que ocurren antes que en la variante clásica de RTT ( Rolando, 1985 ; Jacob et al., 2009). Es importante destacar que la mayoría de los niños diagnosticados con la variante congénita de RTT no presentan mutaciones en las mutaciones MECP2 o CDKL5 ( Jacob et al., 2009 ).
El tratamiento disponible para RTT es principalmente sintomático. Con la atención social y familiar adecuada, la atención a las complicaciones ortopédicas, la fisioterapia para tratar y aliviar la rigidez muscular, el control de los episodios epilépticos y una nutrición equilibrada y saludable, las mujeres con RTT pueden sobrevivir hasta la mediana edad y la vejez ( Kyle et al., 2018) ). Hay una tasa de muerte súbita del 26% en RTT y los pacientes mueren principalmente debido a complicaciones cardíacas, infección respiratoria e insuficiencia respiratoria ( Kyle et al., 2018 ). La mayoría de los estudios preclínicos y clínicos en RTT tienen como objetivo encontrar formas de prevenir o controlar los episodios epilépticos, debido a la importancia que tiene para el resultado del pronóstico de RTT ( Krajnc, 2015 ; Clarke y Abdala Sheikh, 2018). Por lo tanto, la investigación preclínica en RTT se centra principalmente en encontrar formas de corregir las modificaciones perjudiciales en la neurotransmisión que ocurren en esta enfermedad, utilizando modelos de ratones nulos Mecp2 ( Clarke y Abdala Sheikh, 2018 ). Sin embargo, recientemente se ha propuesto un cambio de paradigma. Mediante la terapia génica se demostró que es posible revertir los síntomas de RTT en ratones adultos enfermos al reactivar la expresión de Mecp2 ( Guy et al., 2007 ).
Además, unos años más tarde, se demostró que la interrupción de la producción de proteína Mecp2 en ratones adultos conduce al desarrollo de síntomas equivalentes a los de los ratones nacidos con la mutación ( McGraw et al., 2011 ; Clarke y Abdala Sheikh, 2018). Teniendo en cuenta que, por regla general, los trastornos del neurodesarrollo tienden a ser irreversibles, tales resultados se recibieron con considerable entusiasmo ( Clarke y Abdala Sheikh, 2018 ). Por lo tanto, estos estudios mostraron que la terapia génica tendría que entregar necesariamente un gen MECP2 funcional durante toda la vida del paciente (no sería suficiente hacerlo solo en el desarrollo infantil) y que el tratamiento podría administrarse independientemente de la etapa de la enfermedad y / o la edad ( Clarke y Abdala Sheikh, 2018 ). Aunque son emocionantes, los descubrimientos antes mencionados deben tomarse con cuidado. De hecho, para funcionar, MECP2La terapia génica tendría que administrar la cantidad precisa de proteína MECP2 en cada célula del cuerpo, ya que demasiada o muy poca proteína MECP2 puede desencadenar síntomas similares a los de RTT ( Clarke y Abdala Sheikh, 2018 ). Como ejemplo particularmente severo, en el síndrome de duplicación MECP2 , una sobreproducción de proteína MECP2 conduce a discapacidad mental y comportamiento similar al autista ( Moretti y Zoghbi, 2006 ; Ramocki et al., 2009 ). Además, incluso las pequeñas desviaciones de los niveles de proteína MECP2 necesarios están relacionadas con modificaciones en la función cerebral, que pueden conducir a una discapacidad cognitiva y mental ( Chao y Zoghbi, 2012 ).
Por lo tanto, como se menciona en Clarke y Abdala Sheikh (2018), la terapia génica en RTT presenta dos desafíos importantes: (1) potencialmente significa que sería necesario administrar la cantidad exacta correcta de MECP2 a cada célula y (2) en las mujeres, sería necesario evitar la entrega de copias adicionales del gen a las células que ya expresan una copia sana; dos escollos que son extremadamente difíciles de superar con la tecnología disponible.
En este punto, aunque es posible, encontrar una cura para el RTT es una realidad lejana. Mientras tanto, es más importante que nunca encontrar nuevos tratamientos para aliviar los síntomas, reducir el dolor y el malestar y aumentar la calidad de vida tanto del paciente como del cuidador. Por lo tanto, en esta revisión centraremos nuestra atención en los nuevos descubrimientos que muestran potencial en la investigación preclínica de RTT.
Epilepsia en RTT: ¿CBD al rescate?
La epilepsia es una comorbilidad bastante común en RTT, con informes que muestran su presencia en 60 a 80% de los pacientes. En RTT, no hay un patrón inequívoco de episodios convulsivos y se informan casi todos los tipos de convulsiones ( Krajnc, 2015 ). Las manifestaciones de las convulsiones parecen constituir un evento relacionado con la edad ( Chapleau et al., 2013 ), con inicio generalmente en el estadio II o III (ver sección “Introducción”), alrededor de los 4 años de edad, pero con posibilidad de aparición máxima. entre 7 y 12 años ( Krajnc, 2015 ). En RTT, debido a la experiencia limitada del tratamiento de la epilepsia, no existen recomendaciones definitivas sobre el enfoque de tratamiento con los anticonvulsivos actualmente disponibles. Por lo tanto, la elección del tratamiento para la epilepsia en RTT puede ser un desafío ( Krajnc, 2015), considerándose un problema importante en el tratamiento RTT ( Chapleau et al., 2013 ).
Además, la evidencia sugiere que la prevalencia de la epilepsia farmacorresistente en pacientes con RTT es aproximadamente la misma que en otras epilepsias recién diagnosticadas, en las que del 20 al 40% de los pacientes se vuelven refractarios al tratamiento ( French, 2007 ). Sin embargo, la prevención y el manejo eficiente de los episodios epilépticos son de gran importancia en RTT, ya que la gravedad y la frecuencia de los episodios epilépticos son determinantes importantes de la gravedad clínica del fenotipo RTT ( Krajnc, 2015 ; Clarke y Abdala Sheikh, 2018 ).
Se utilizan varios FAE diferentes en el tratamiento de la epilepsia en RTT, ya sea en monoterapia o en terapia combinada, y su selección varía de un caso a otro ( Krajnc, 2015 ). Independientemente de sus múltiples mecanismos de acción, uno de los principales objetivos de varios FAE es el sistema de señalización GABAérgica ( Greenfield, 2013 ). Por ejemplo, los efectos del ácido valproato, uno de los FAE prescritos con mayor frecuencia, sobre el sistema de señalización de GABA (como el aumento de la renovación de GABA y la consiguiente mejora de la inhibición sináptica y extrasináptica) son importantes por sus acciones anticonvulsivas ( Löscher, 1989 ; Greenfield , 2013 ; Rogawski et al., 2016). Por otro lado, los efectos de los FAE sobre la señalización GABAérgica pueden ser más directos, como los de las benzodiazepinas, que actúan como agonistas directos de GABA A R, que se sabe que tienen un sitio de unión específico para este tipo de fármacos. Las benzodiazepinas son conocidas por aumentar la amplitud ( Macdonald y Barker, 1978 ) o el tiempo de descomposición ( Tietz et al., 1999 ) de las IPSC evocadas por GABA A R ( Greenfield, 2013 ).
Sin embargo, para mediar incrementos en las corrientes de GABA A R, el receptor debe tener en su composición una subunidad γ y la selectividad de cada benzodiazepina depende de la subunidad α específica (para una revisión detallada, ver Riss et al., 2008). Las ventajas clínicas de las benzodiazepinas se relacionan con su eficacia contra muchos tipos de convulsiones ( Riss et al., 2008 ), rapidez de inicio, toxicidad mínima, posibilidad de administración a través de varias vías y un historial de alta eficacia ( Macdonald y Barker, 1978 ). Sin embargo, su uso está limitado por efectos secundarios adversos, como deterioro cognitivo y sedación, tolerancia, abstinencia e interacciones farmacológicas ( Riss et al., 2008 ). La tolerancia al tratamiento con benzodiazepinas se ha asociado con modificaciones dependientes del tiempo en la composición de la subunidad GABA A R ( Betjemann y Lowenstein, 2015 ).
Es decir, la internalización de las subunidades β 1 – 3 y γ 2en el GABA A R, puede conducir a una disminución de la inhibición de la transmisión sináptica ( Goodkin et al., 2008 ). Aunque las benzodiazepinas no se recetan comúnmente como FAE en los casos de RTT, diferentes estudios que utilizan modelos de ratones RTT han demostrado los efectos prometedores de las benzodiazepinas midazolam ( Voituron y Hilaire, 2011 ) y diazepam ( Abdala et al., 2010 ), en particular atenuando los defectos respiratorios.
Recientemente, los componentes naturales de la planta de cannabis han surgido como FAE prometedores. Es importante destacar que el ECBS se erige como un objetivo farmacológico prometedor en RTT ( Vigli et al., 2018 ; Zamberletti et al., 2019 ). El ECBS es un sistema neuromodulador complejo que regula importantes procesos fisiológicos ( Kano et al., 2009 ), tales como, ansiedad y estrés ( Jenniches et al., 2016 ), comportamiento social ( Wei et al., 2017 ), coordinación motora ( El Manira y Kyriakatos, 2010 ) y memoria / aprendizaje ( Marsicano y Lafenêtre, 2009 ). Es importante destacar que estos son comportamientos generalmente comprometidos en RTT ( Vigli et al., 2018). Los cannabinoides modulan la actividad neuronal principalmente a través de CB 1 R y CB 2 R. La activación de CB 1 R está relacionada con la neuroprotección al controlar la excitotoxicidad mediante la inhibición de la transmisión excitadora excesiva y la consiguiente liberación de calcio ( Vendel y de Lange, 2014 ). De hecho, el control de la excitotoxicidad constituye un papel fisiológico importante del ECBS ( Kano et al., 2009 ).
Aunque el CB 1 R se denota clásicamente como un receptor acoplado a proteínas G i / o , principalmente vinculado con efectos inhibidores, el acoplamiento CB 1 R a proteínas G es mutable. CB 1Ahora se cree que R tiene muy pocas propiedades “intrínsecas”, siendo las consecuencias celulares de su activación probablemente un reflejo del tipo de célula y / o ubicación en la que se encuentra el receptor, su actividad en diferentes regiones del cerebro y debido a limitaciones temporales ( Busquets -Garcia et al., 2018 ). Contrariamente a la creencia inicial, que colocaba CB 2 R exclusivamente en el sistema inmunológico ( Kano et al., 2009 ), ahora se sabe que CB 2 R están presentes en neuronas, microglia y astrocitos (para una revisión, ver Solymosi y Kofalvi, 2017 ) . Los CB 2 R están involucrados en el control de la activación e inflamación glial y en la regulación de la excitabilidad neuronal ( Solymosi y Kofalvi, 2017).
Además, los niveles de CB 2 R pueden aumentar en neuronas y astrocitos en circunstancias muy específicas, como en situaciones de neuroinflamación y en determinadas enfermedades ( Onaivi et al., 2012 ; Di Marzo et al., 2015 ; Fernández-Ruiz et al. , 2015 ). Relacionado con sus roles fisiológicos, la falta de psicoactividad asociada con la activación de CB 2 R, ha convertido a este receptor en un objetivo terapéutico particularmente prometedor para las terapias basadas en cannabis ( Cassano et al., 2017 ). Para obtener revisiones exhaustivas sobre el ECBS y sus acciones, los cannabinoides naturales y sus dianas moleculares, y las aplicaciones clínicas de los cannabinoides (ver Kano et al., 2009 ; Morales et al., 2017; Solymosi y Kofalvi, 2017 ).
En la actualidad, se han identificado más de 120 fitocannabinoides (cannabinoides naturales) como componentes de la planta de cannabis. Los cannabinoides más abundantes en la planta de cannabis son delta-9-tetrahidrocannabinoide o Δ 9 -THC, seguidos de Δ 8 -THC, CBN, CBD, CBG, CBC, THCV, CBV y CBDV ( Morales et al., 2017 ) . De todos los componentes naturales de la planta de cannabis, el CBD, un cannabinoide no psicoactivo ( Loewe, 1946 ; Pertwee, 2009 ), se está estudiando ampliamente debido a su alto valor terapéutico. Se ha demostrado que el CBD, tanto en humanos como en roedores, tiene anticonvulsivos ( Jones et al., 2010 ; Pamplona y Coan, 2017 ; Perucca, 2017 ;Zaheer et al., 2018 ), propiedades antiinflamatorias ( Malfait et al., 2000 ; Nagarkatti et al., 2009 ; Petrosino et al., 2018 ), antioxidantes ( Hampson et al., 2000 ) y propiedades antipsicóticas ( Zuardi et al., 1991 , 2012 ; Iseger y Bossong, 2015 ), para tener efectos neuroprotectores ( Iuvone et al., 2009 ; Fernández-Ruiz et al., 2013 ), para reducir las náuseas ( Parker et al., 2011 ; Mersiades et al., 2018 ) y funcionar como fármaco ansiolítico y antidepresivo ( de Mello Schier et al., 2014 ; Blessing et al., 2015 ;Zuardi et al., 2017 ).
Además, se sabe que el CBD potencia la eficacia clínica del Δ 9 -THC, aumentando la durabilidad de sus efectos beneficiosos, al tiempo que previene sus efectos psicoactivos ( Russo y Guy, 2006 ; Solymosi y Kofalvi, 2017 ). El CBD actúa como un antagonista sorprendentemente potente tanto en el CB 1 R como en el CB 2 R ( Thomas et al., 2009 ). Recientemente, también se ha propuesto que el CBD actúa como un modulador alostérico negativo (NAM) en el CB 1 R ( Laprairie et al., 2015 ). Se ha sugerido que muchas de las propiedades terapéuticas del CBD ocurren debido a su efecto en el TRPV 1 (Morales et al., 2017 ).
El uso médico del cannabis ha ido en aumento y aún no se ha desarrollado todo el potencial de la planta de cannabis. Se han utilizado, o se ha propuesto su uso, fármacos a base de cannabis en el dolor neuropático y la espasticidad muscular asociados con la esclerosis múltiple ( Fitzpatrick y Downer, 2017 ; Solymosi y Kofalvi, 2017 ; Rice y Cameron, 2018 ), enfermedades neurodegenerativas ( Fagan y Campbell, 2014 ; Basavarajappa et al., 2017 ; Navarro et al., 2018 ), dolor crónico ( Carter et al., 2015 ; Pascual et al., 2018 ), para aliviar la pérdida de peso relacionada con el sida ( Badowski y Perez, 2016 ; Rock y Parker, 2016) y para reducir los vómitos y las náuseas asociados con la quimioterapia ( Badowski y Yanful, 2018 ). Lo más relevante para este trabajo es que el uso de cannabinoides se propone cada vez más como un fármaco antiepiléptico muy prometedor, incluso en casos de epilepsia resistente al tratamiento ( Maa y Figi, 2014 ; O’Connell et al., 2017 ; Pamplona y Coan, 2017). ).
En un ensayo clínico reciente, el CBD redujo significativamente la frecuencia de las convulsiones en pacientes con síndrome de Dravet ( Devinsky et al., 2017). En un ensayo doble ciego controlado con placebo, 120 niños que padecían síndrome de Dravet y epilepsia farmacorresistente recibieron CBD (solución oral 20 mg / kg por día) o placebo durante 14 semanas. En el grupo de CBD, el 43% de los pacientes tuvo una reducción del 50% en la frecuencia de las convulsiones, en contraposición a una disminución del 27% en el grupo de placebo. Además, el 5% de los pacientes tratados con CBD quedaron libres de convulsiones en comparación con un incidente del 0% en el grupo de placebo. En el CGIC, un cuestionario en escala Likert que permite evaluar la mejoría después de un tratamiento en comparación con un período basal (que va de 1, mucho mejor a 7 mucho peor), en el grupo de CBD, el 62% de los pacientes aumentó al menos una categoría en el CGIC en comparación con el 27% en el grupo de placebo. El tratamiento con CBD provocó más efectos secundarios adversos reflejados en diarrea, vómitos,Devinsky et al., 2017 ). Aproximadamente 1 año después de este ensayo clínico, la FDA aprobó Epidiolex ® (CDB) en solución oral para el tratamiento de Dravet y síndromes de Lennox-Gastaut, dos enfermedades que, en semejanza con RTT, presente epilepsia refractaria y las altas tasas de mortalidad. Además, Nabiximols (Sativex ® ), una combinación de CBD y Δ 9 -THC, está aprobado para tratar la espasticidad muscular en la esclerosis múltiple ( Novotna et al., 2011 ), una anomalía en el tono muscular presente en RTT ( Kyle et al., 2018 ).
El mecanismo por el cual el CBD ejerce efectos anticonvulsivos aún no está completamente aclarado. Sin embargo, recientemente, utilizando GABA A R recombinante humano , se demostró que el CBD actúa como un modulador alostérico positivo de GABA A R, siendo los efectos selectivos para la subunidad β (mayor en los receptores con subunidades β2 / β3 sobre β1) y el efecto máximo se detectó en los receptores que incluían la subunidad α2 ( Bakas et al., 2017 ). Los autores plantearon la hipótesis de que estos resultados pueden explicar las propiedades anticonvulsivas y ansiolíticas de este compuesto ( Bakas et al., 2017 ). De hecho, anteriormente, se informó que el CBD atenuó las convulsiones en dos modelos de convulsiones bien caracterizados, el TLE de pilocarpina aguda y el modelo de penicilina de convulsión parcial (Jones et al., 2012 ). Curiosamente, en el modelo de epilepsia aguda que utiliza pilocarpina, un agonista del receptor muscarínico de acetilcolina, los efectos anticonvulsivos del CBD fueron modestos y el fármaco no pudo reducir la mortalidad y la gravedad de los episodios. Por otro lado, utilizando el modelo de penicilina, un antagonista selectivo del GABA A R, el CBD tuvo un poderoso efecto anticonvulsivo, reduciendo significativamente el número de animales que experimentan episodios tónico-clónicos y su mortalidad. Es importante destacar que el CBD ejerció solo efectos motores insignificantes menores ( Jones et al., 2012 ). En ese momento, los autores especularon que el efecto anticonvulsivo del CBD podría estar ocurriendo a través de un mecanismo mediado por GABAérgicos ( Jones et al., 2012). En apoyo de esta hipótesis, un estudio anterior había demostrado una acción anticonvulsiva del CBD en varios modelos de convulsiones mediada por la desinhibición de la liberación de GABA ( Consroe et al., 1982 ; Jones et al., 2012 ).
En un estudio muy reciente, se demostró que el CBD tiene efectos anticonvulsivos en varios modelos de epilepsia aguda ( Patra et al., 2019 ). Además, este estudio mostró, por primera vez, que la administración crónica de CBD mejora el índice de carga convulsiva, atenúa el deterioro cognitivo y reduce las comorbilidades motoras, mucho después del inicio de los síntomas en el RISE-SRS TLE ( Patra et al., 2019)). Por lo tanto, los resultados de este estudio son particularmente relevantes para la investigación en RTT, considerando los efectos positivos de una administración crónica de CBD tanto en las convulsiones como en el deterioro motor, que constituyen dos comorbilidades comunes en RTT. Además, el deterioro cognitivo también es característico de RTT y, por lo tanto, encontrar que el CBD mejora la cognición en modelos de epilepsia aguda y crónica también es relevante para la investigación relacionada con cannabinoides en RTT.
La evidencia directa del uso de cannabinoides en modelos de ratones RTT es objetivamente escasa en la literatura. Hasta donde sabemos, solo hay dos informes que evalúan el impacto de un tratamiento crónico con un fitocannabinoide en un modelo de ratones RTT. En ambos informes ( Vigli et al., 2018 ; Zamberletti et al., 2019 ), los autores utilizaron CBDV, un análogo de propilo del CBD desprovisto de acciones psicoactivas ( Morales et al., 2017 ). El CBDV tiene una actividad muy débil en CB 1 R y CB 2 R ( Hill et al., 2013 ; Rosenthaler et al., 2014 ; Morales et al., 2017 ) y se ha propuesto activar el TRPV1 ( Iannotti et al. , 2014). Además, se ha descrito un efecto de CBDV sobre el receptor de cannabinoides desorfanizado GPR55. Además de algunos cannabinoides, GPR55 también es activado por LPI. En particular, se ha descubierto que el CBDV es un potente inhibidor de la señalización de GPR55 inducida por LPI ( Lauckner et al., 2008 ; Anavi-Goffer et al., 2012 ). Como se indica en Vigli et al. (2018) , GPR55 se ha implicado en importantes procesos cognitivos, como la regulación de la memoria espacial ( Marichal-Cancino et al., 2018 ), el comportamiento social ( Kramar et al., 2017 ) y la función motora ( Bjursell et al., 2016). ). Además, en un trabajo reciente, se demostró que el CBDV atenúa las convulsiones y el aislamiento social en un modelo de ratón con síndrome de Dravet (Kaplan et al., 2017 ). Con respecto a los cannabinoides y RTT, la administración de CBDV por inyección intraperitoneal (dosis creciente de 2 a 100 mg / kg de peso corporal) a ratones machos Mecp2 -308 durante 14 días, rescató las alteraciones de la sociabilidad, mejoró el estado general de salud y aumentó el cerebro. peso de estos animales.
Además, un análisis molecular de los niveles de GPR55, reveló una regulación positiva de este receptor en el hipocampo ( Vigli et al., 2018). Estos resultados mostraron, por primera vez, el potencial clínico de los componentes no psicoactivos de la planta de cannabis y también el importante papel del GPR55 como un fármaco objetivo prometedor en RTT. Muy recientemente, un nuevo estudio que utiliza CBDV ha confirmado el potencial de este fitocannabinoide en particular en RTT. En este estudio, se demostró que la administración crónica de CBDV (0,2 a 2 mg / kg) rescata por completo los déficits cognitivos, retrasando las deficiencias neurológicas (aunque transitorias) y motoras en ratones machos mutantes MECP2 ( Zamberletti et al., 2019 ). Es importante destacar que la administración de CBDV normalizó los niveles de BDNF y factor de crecimiento de insulina 1 (IGF1) y restauró la señalización normal en la vía PI3K / AKT / mTOR en una etapa avanzada de la enfermedad. Curiosamente, Mecp2la eliminación en este modelo de ratón RTT provocó una regulación positiva de CB 1 R y CB 2 R y el tratamiento con CBDV condujo a una normalización de estos cambios ( Zamberletti et al., 2019 ). Aunque estos dos estudios independientes sugieren un papel prometedor del CBDV como fármaco terapéutico en RTT, el hecho de que se detectaran diferentes modificaciones moleculares en el ECBS en cada modelo, destaca la necesidad de más estudios.
Los prometedores efectos anticonvulsivos del CBD, incluso en casos de epilepsia refractaria, observados tanto en ensayos clínicos con humanos como en animales de laboratorio, los efectos de las combinaciones de CBD y Δ 9 -THC en el control de la espasticidad muscular y los síntomas motores, y los resultados positivos de la administración de CBDV en dos modelos de ratón diferentes de RTT, colocan a los cannabinoides como una estrategia terapéutica viable en RTT. Además, el CBD modifica positivamente las deficiencias en los procesos motores, cognitivos y sociales en modelos animales, lo que destaca aún más el potencial de las moléculas de cannabinoides para abordar la sintomatología del RTT.
Fuente: https://bit.ly/36NKQ9D
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